Ένζυμα των κυττάρων μας προβαίνουν σε γενετική επεξεργασία του RNA του
ιού SARS-CoV-2, μια διαδικασία που μπορεί να διαμορφώσει τη μοίρα τόσο
του ιού, όσο και του ασθενούς. Η γενετική επεξεργασία του RNA του ιού
SARS-CoV-2 εξαρτάται από τη γενετική σύσταση του ανθρώπου/ξενιστή
Το πρώτο στάδιο στην είσοδο του ιού είναι η προσκόλληση της ιικής πρωτεΐνης της άκανθάς του στον υποδοχέα της μεμβράνης των ανθρώπινων κυττάρων, που είναι το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγιειοτασίνης καρβοξυπεοτιδασης 2 (ACE2). Στη συνέχεια, μια άλλη ανθρώπινη πρωτεΐνη (μια πρωτεάση) της κυτταρικής μεμβράνης, η TMPRSS2, κόβει σαν ψαλίδι την πρωτεΐνη της άκανθας του ιού, επιτρέποντας έτσι στο γενετικό (RNA) υλικό του ιού (30.000 νουκλεοτίδια) να διεισδύσει στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων μας και να αρχίσει να μεταφράζεται στα ανθρώπινα ριβοσώματα.
Καθώς οι ιοί είναι υποχρεωτικά ενδοκυτταρικά παράσιτα, τα θηλαστικά έχουν αναπτύξει ενδογενείς ανοσολογικές διαδικασίες για να ανιχνεύσουν και να αντιμετωπίσουν τους ιούς. Μεταξύ αυτών, είναι και η γενετική επεξεργασία του RNA (κορωνοϊός) ή του DNA που προκαλείται από ενδογενείς απαμινάσες, μια διαδικασία που μπορεί να επηρεάσει τη μοίρα και την εξέλιξη των ιών.
Στα κύτταρα των θηλαστικών υπάρχουν δύο οικογένειες απαμινασών: οι απαμινάσες ADARs που στοχεύουν δίκλωνο RNA (dsRNA) για να μετατρέψουν μόρια Αδενίνης σε μόρια Ινοσίνης και οι APOBECs που μετατρέπουν μόρια Κυτοσίνης σε μόρια Ουρακίλης σε μονόκλωνα νουκλεϊνικά οξέα (ssDNA και ssRNA). Κατά τη διάρκεια ιογενών λοιμώξεων, οι απαμινάσες APOBECs στοχεύουν το ιικό γονιδίωμα. Ορισμένες μάλιστα από αυτές μπορούν να επηρεάσουν in vitro ακόμη και την αντιγραφή των κορωνοϊών. Οπότε, βοηθούν στην προστασία μας από ιογενείς λοιμώξεις. Είχε διαπιστωθεί** προηγουμένως ότι άτομα που διαθέτουν στο DNA τους μια παραλλαγή του γονίδιου APOBEC3, ο οργανισμός τους παράγει μια αντι-ιική πρωτεΐνη που εμποδίζει την αντιγραφή του ιού HIV που προκαλεί το Aids.
Ερευνητές* ανέλυσαν τις αλληλουχίες RNA από δείγματα φάρυγγα ασθενών με Covid19. Διαπίστωσαν, ότι τόσο οι απαμινάσες APOBEC όσο και οι ADAR εμπλέκονται στην επεξεργασία του γονιδιώματος των κορωνοϊών, μια διαδικασία που μπορεί να διαμορφώσει τη μοίρα τόσο του ιού όσο και του ασθενούς. Τα ευρήματα αυτά παρέχουν ένα πρώτο βήμα προς την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο η γενετική επεξεργασία του RNA του ιού από ένζυμα των κυττάρων του ανθρώπου μπορεί να επηρεάσει την αντιγραφή/πολλαπλασιασμό του, και ίσως ακόμη και την εξέλιξή του.
Τέλος, οι συγγραφείς υποθέτουν ότι, εάν τα ένζυμα αυτά εμπλέκονται πράγματι στην ανθρώπινη απόκριση στη λοίμωξη από τον ιό SARS-CoV-2 (όπως στον HIV), τότε μια γενετική παραλλαγή (ένα έλλειμμα) που επηρεάζει τις δύο μορφές της απαμινάσης APOBEC – που είναι συχνή στον Κινεζικό πληθυσμό – ίσως διαδραμάτισε κάποιο ρόλο τόσο στην εξάπλωση του ιού, όσο και στα κλινικά συμπτώματα.
Τελειώνοντας, θεωρώ ότι χρειάζεται πρόσθετη ερευνητική δουλειά για να μπορεί κανείς να χρησιμοποιήσει γενετικές πληροφορίες για να καθοδηγήσει την πρόληψη και τη θεραπεία της ασθένειας. Από την άλλη, υπάρχουν ήδη οι πρώτες ενδείξεις ότι δεν διατρέχουμε όλοι εξίσου τον ίδιο κίνδυνο, επειδή είμαστε όλοι γενετικά διαφορετικοί.
*Βιβλιογραφία. Salvatore Di Giorgio et al. (18/5/2020). Evidence for host-dependent RNA editing in the transcriptome of SARS-CoV-2. Science Advances: eabb5813. Ελεύθερα προσβάσιμη.
** Refsland EW, Hultquist JF, Luengas EM, Ikeda T, Shaban NM, Law EK, et al. (2014) Natural Polymorphisms in Human APOBEC3H and HIV-1 Vif Combine in Primary T Lymphocytes to Affect Viral G-to-A Mutation Levels and Infectivity. PLoS Genet 10(11): e1004761. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1004761
Το πρώτο στάδιο στην είσοδο του ιού είναι η προσκόλληση της ιικής πρωτεΐνης της άκανθάς του στον υποδοχέα της μεμβράνης των ανθρώπινων κυττάρων, που είναι το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγιειοτασίνης καρβοξυπεοτιδασης 2 (ACE2). Στη συνέχεια, μια άλλη ανθρώπινη πρωτεΐνη (μια πρωτεάση) της κυτταρικής μεμβράνης, η TMPRSS2, κόβει σαν ψαλίδι την πρωτεΐνη της άκανθας του ιού, επιτρέποντας έτσι στο γενετικό (RNA) υλικό του ιού (30.000 νουκλεοτίδια) να διεισδύσει στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων μας και να αρχίσει να μεταφράζεται στα ανθρώπινα ριβοσώματα.
Καθώς οι ιοί είναι υποχρεωτικά ενδοκυτταρικά παράσιτα, τα θηλαστικά έχουν αναπτύξει ενδογενείς ανοσολογικές διαδικασίες για να ανιχνεύσουν και να αντιμετωπίσουν τους ιούς. Μεταξύ αυτών, είναι και η γενετική επεξεργασία του RNA (κορωνοϊός) ή του DNA που προκαλείται από ενδογενείς απαμινάσες, μια διαδικασία που μπορεί να επηρεάσει τη μοίρα και την εξέλιξη των ιών.
Στα κύτταρα των θηλαστικών υπάρχουν δύο οικογένειες απαμινασών: οι απαμινάσες ADARs που στοχεύουν δίκλωνο RNA (dsRNA) για να μετατρέψουν μόρια Αδενίνης σε μόρια Ινοσίνης και οι APOBECs που μετατρέπουν μόρια Κυτοσίνης σε μόρια Ουρακίλης σε μονόκλωνα νουκλεϊνικά οξέα (ssDNA και ssRNA). Κατά τη διάρκεια ιογενών λοιμώξεων, οι απαμινάσες APOBECs στοχεύουν το ιικό γονιδίωμα. Ορισμένες μάλιστα από αυτές μπορούν να επηρεάσουν in vitro ακόμη και την αντιγραφή των κορωνοϊών. Οπότε, βοηθούν στην προστασία μας από ιογενείς λοιμώξεις. Είχε διαπιστωθεί** προηγουμένως ότι άτομα που διαθέτουν στο DNA τους μια παραλλαγή του γονίδιου APOBEC3, ο οργανισμός τους παράγει μια αντι-ιική πρωτεΐνη που εμποδίζει την αντιγραφή του ιού HIV που προκαλεί το Aids.
Ερευνητές* ανέλυσαν τις αλληλουχίες RNA από δείγματα φάρυγγα ασθενών με Covid19. Διαπίστωσαν, ότι τόσο οι απαμινάσες APOBEC όσο και οι ADAR εμπλέκονται στην επεξεργασία του γονιδιώματος των κορωνοϊών, μια διαδικασία που μπορεί να διαμορφώσει τη μοίρα τόσο του ιού όσο και του ασθενούς. Τα ευρήματα αυτά παρέχουν ένα πρώτο βήμα προς την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο η γενετική επεξεργασία του RNA του ιού από ένζυμα των κυττάρων του ανθρώπου μπορεί να επηρεάσει την αντιγραφή/πολλαπλασιασμό του, και ίσως ακόμη και την εξέλιξή του.
Τέλος, οι συγγραφείς υποθέτουν ότι, εάν τα ένζυμα αυτά εμπλέκονται πράγματι στην ανθρώπινη απόκριση στη λοίμωξη από τον ιό SARS-CoV-2 (όπως στον HIV), τότε μια γενετική παραλλαγή (ένα έλλειμμα) που επηρεάζει τις δύο μορφές της απαμινάσης APOBEC – που είναι συχνή στον Κινεζικό πληθυσμό – ίσως διαδραμάτισε κάποιο ρόλο τόσο στην εξάπλωση του ιού, όσο και στα κλινικά συμπτώματα.
Τελειώνοντας, θεωρώ ότι χρειάζεται πρόσθετη ερευνητική δουλειά για να μπορεί κανείς να χρησιμοποιήσει γενετικές πληροφορίες για να καθοδηγήσει την πρόληψη και τη θεραπεία της ασθένειας. Από την άλλη, υπάρχουν ήδη οι πρώτες ενδείξεις ότι δεν διατρέχουμε όλοι εξίσου τον ίδιο κίνδυνο, επειδή είμαστε όλοι γενετικά διαφορετικοί.
*Βιβλιογραφία. Salvatore Di Giorgio et al. (18/5/2020). Evidence for host-dependent RNA editing in the transcriptome of SARS-CoV-2. Science Advances: eabb5813. Ελεύθερα προσβάσιμη.
** Refsland EW, Hultquist JF, Luengas EM, Ikeda T, Shaban NM, Law EK, et al. (2014) Natural Polymorphisms in Human APOBEC3H and HIV-1 Vif Combine in Primary T Lymphocytes to Affect Viral G-to-A Mutation Levels and Infectivity. PLoS Genet 10(11): e1004761. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1004761
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου